Fondée en 1335 par Gaston II de Foix, Lestelle-Bétharram marque la frontière le long du chemin vicomtal d’accès à la Bigorre. Comme la plupart des bastides, elle est bâtie sur un plan orthogonal autour d’une grande place centrale carrée. Le village, allongé en fuseau, est traversé par le gave de Pau et constitue aujourd’hui une halte sur la voie des Piémonts.

L'église initiale, emportée lors d'une crue en 1679, fut reconstruite au bord de la place. Elle abrite un remarquable retable du XVIIe siècle. La chapelle de Betharram fut construite à proximité du pont qui enjambait le Gave et que les voyageurs et pèlerins traversaient pour se rendre de l’autre côté des Pyrénées. Détruite à plusieurs reprises, la chapelle actuelle fait partie d’un ensemble religieux comprenant un calvaire, un monastère, une maison de retraite et un collège-lycée. Jusqu’à la Révolution, ce fut un centre de pèlerinage très actif, dédié au culte marial.

De nombreux miracles valent à Betharram le qualificatif de Terre Sainte au XVe siècle.

L’écrivain espagnol Jorge Semprun y a séjourné pendant la guerre d’Espagne.